替普利珠单抗:我们能推迟1型糖尿病的发病吗?

弗朗辛·考夫曼博士著

Provention Bio的新注射药物于2021年5月25日被FDA委员会推荐批准。研究表明，对于有1型糖尿病风险的人来说，替普利珠单抗可以将发病时间推迟两年或更长。了解FDA会议上发生了什么，以及接下来可能发生什么。

人们很少能看到一种全新的治疗或预防药物出现在医学领域的潜力。但是，随着美国联邦药品管理局(FDA)可能批准第一种试图推迟1型糖尿病(T1D)发病的药物——teplizumab，我们现在已经达到了这个门槛。

一些问题仍然有待观察:是否有足够的数据，数据是否足够令人信服，以及风险效益比是否足够有利，以便FDA批准teplizumab的批准。为了解决这些问题，FDA于2021年5月27日召开了内分泌和代谢药物咨询委员会会议(EMDAC)。

什么是替利珠单抗？

替利珠单抗是一种药物（特别是一种抗CD3单克隆抗体），与免疫系统中称为T细胞的细胞结合（这些细胞是人体的抗感染细胞）。科学家们希望替利珠单抗能改变人体内T细胞的类型，从而减少自身免疫——或自身免疫系统对人体组织的破坏。这将减少胰腺中产生胰岛素的细胞（称为β细胞）的自我破坏，从而导致T1D。

替利珠单抗的下一步是什么？

FDA现在必须确定teplizumab是否真的能帮助β细胞存活。这将显示药物的“有效性”或“功效”。FDA还必须确定teplizumab是否安全，或者是否有太多的副作用(药物的“安全性”)。

我们是怎么走到这一步的?

药物制造商Provention Bio Inc.向FDA申请批准替利珠单抗作为一种延缓高危人群T1D发病的方法。甚至在Provention Bio公司的TN-10临床试验之前，就已经用不同形式的这种药物进行了其他研究。

Macrogenics（之前拥有替普利珠单抗的公司）评估了抗CD3是否可以在T1D开始时用于保存一些产生胰岛素的β细胞。如果T1D患者除了需要服用的胰岛素外，还可以自己制造一些胰岛素，那么糖尿病的治疗就更容易了，高血糖、A1C水平更低，糖尿病并发症的风险也更低。然而，数据并没有显示FDA批准抗CD3治疗新发糖尿病所需的足够有力的结果。也许在糖尿病的治疗过程中，这类药物已经太晚了，无法产生显著的效果。因此，重点转向预防——以及“延迟”T1D的发病。

TN-10试验在79名年龄在8 - 49岁的1型糖尿病患者中比较了teplizumab和安慰剂。Teplizumab通过静脉滴注(IV) 30分钟超过14天。为了确保研究参与者和研究人员不知道谁接受了teplizumab或安慰剂，安慰剂以同样的方式通过静脉注射。

两年后，接受替普利珠单抗治疗的患者中有43%患上了临床糖尿病，而安慰剂组的这一比例为72%。治疗组和安慰剂组之间的健康结果是显著的，有利于teplizumab，但试验的人数很少(只有79人)。同样地，TN-10表明teplizumab是安全的，但很难确定该药物的短期和长期安全性。Provention Bio要求FDA允许teplizumab被批准用于有糖尿病风险(但尚未患有)的儿童和成人。因此，了解药物的安全性和有效性就更加重要了。

FDA会议上发生了什么？

EMDAC小组被要求分析数据并提供关于替普利珠单抗的建议，但最终决定一如既往地取决于FDA。该小组由17名内分泌学家、风湿病学家、心脏病学家、生物统计学家和数学统计学家、一名消费者代表和一名患者代表组成。所有专家组成员一致认为，teplizumab对TN-10研究的参与者显示出益处，因为它将糖尿病发病推迟了2年。然而，先前关于替普利珠单抗的一些研究数据令人担忧，这些数据并未显示在新发T1D患者中对血糖管理有显著影响。

该小组侧重于安全问题，主要是长期风险。TN-10和之前五项针对新诊断T1D患者的研究数据显示，抗CD3组的糖尿病酮症酸中毒、病毒感染和细胞因子释放综合征（导致流感样症状）的发生率高于安慰剂组。治疗组共有三例死亡，安慰剂组无一例死亡。EMDAC小组同意，如果FDA批准，需要进行长期监测研究，以更好地了解这种治疗的安全性。

尽管之前提交了五项关于替利珠单抗的研究作为证据，但该药物的生产和从血液中清除的速度与FDA审查的替利珠单抗的情况不同。这引起了人们的担忧，即先前的研究并不真正支持目前的提交。专家组还同意，如果FDA批准替利珠单抗，它只能用于与TN-10中评估的特征相同的人群——8岁以上、有T1D家族史和类似血糖谱的人群。由于大约80%的T1D患者没有受影响的亲属，因此该药物的目标人群将比它能够帮助的实际人数要少，至少从一开始是这样，尽管一旦有了更多的安全数据，这一点可以重新考虑。

在17名EMDAC小组成员中，10人投票赞成，7人投票反对建议FDA批准teplizumab用于延缓T1D的治疗。

这对糖尿病群体意味着什么?

在有助于影响EMDAC决策的公开听证会上，糖尿病社区领导人和组织提供了意见，分享了观点，并呼吁批准。专家们令人信服地谈论了推迟两年诊断糖尿病的好处，以及这对健康意味着什么。一些内分泌学家描述了治疗糖尿病的负担，尽管药物和技术有了改善，1型糖尿病治疗方案中仍存在未满足的需求。演讲者包括:

• JDRF首席执行官Aaron Kowalski博士

• 马克·阿特金森博士（佛罗里达大学）

• 路易斯·菲利普森博士（芝加哥大学）

• 杰夫·希区柯克博士（糖尿病儿童）

• 杰里米·佩图斯博士(加州大学圣地亚哥分校)

• Jennifer Sherr博士（耶鲁大学）

• Korey Hood博士（斯坦福大学）

• 批评创始人凯利·克洛斯（密切关注）和杰基·泰特（dQ&A），他们详细介绍了dQ&A对1078名T1D患者的调查结果。

这些发言者得到了与会者的支持187封寄给FDA的信，以及一项针对1078名T1D成年人的dQ&a调查。调查参与者反思了在需要开始胰岛素治疗前延迟两年会如何影响他们的糖尿病生活。

现在它掌握在食品和药物管理局的手中。如果获得批准，teplizumab将成为首个治疗T1D的疾病改善和预防药物，它有可能改变该疾病的管理模式。请继续关注，我们的目标是让您了解该药物通过FDA批准程序的最新进展