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阻止1型糖尿病的发生

发表:4/30/09
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由马克yarchoan

一种被称为抗cd3抗体的新型治疗方法可能能够在1型糖尿病最初诊断时减缓病情发展,或者可能完全阻止病情发展。

如果1型糖尿病在发病时就能被消除,那会怎样?这听起来像是科幻小说,但25年来,研究人员一直致力于了解1型糖尿病是如何发生的,希望这种疾病可以在确诊后立即停止。这些努力最终可能会取得一些成果。

尽管在可预见的未来,1型糖尿病很可能仍然是一个终生的诊断,但有一种新的治疗方法正在临床开发中,可以在确诊后减缓疾病的进展。这可能会预防或延缓疾病的全面爆发。这种被称为抗cd3单克隆抗体的治疗方法,可能会让新诊断出1型糖尿病的人更容易控制,并为有朝一日治愈1型糖尿病带来希望。(目前还没有在2型糖尿病或糖尿病患者身上进行测试。)

反cd3背后的科学

目前还没有人完全了解是什么触发了1型糖尿病,但科学家们已经了解到,这种疾病是由于人体自身的免疫系统错误地攻击了胰腺中称为β细胞的特殊细胞而引起的,这种细胞可以产生激素胰岛素。当1型糖尿病被确诊时,大约80%的β细胞已经被破坏。这种胰腺β细胞的自身免疫破坏会持续下去,直到患者完全依赖胰岛素注射。

如果在1型糖尿病最初诊断时,免疫系统能够阻止β细胞的破坏,那么许多剩余的β细胞就可以存活下来,并继续分泌胰岛素。这将延长疾病确诊后不久的所谓“蜜月期”,在此期间,只需注射少量胰岛素,就可以相对容易地维持正常或接近正常的血糖水平。

这正是抗cd3单克隆抗体的目标。这种疗法暂时抑制了一种被称为“效应t细胞”的免疫细胞的活性,这种细胞负责破坏胰腺β细胞。这种疗法还增加了“调节性t细胞”的数量,即使在抗cd3疗法停止后,这些细胞也可能控制攻击效应t细胞的数量。通过这两个步骤,1型糖尿病的进展有望被减缓,其余受损的β细胞有望部分恢复。

抗cd3治疗的首次临床试验结果令人鼓舞。在这些研究中,与接受安慰剂治疗的人相比,接受抗cd3治疗的人显著减少了胰岛素需求。对于确诊后立即使用抗cd3疗法的人来说,抗cd3疗法的好处更为明显,因为此时破坏的β细胞较少。巴特Keymeulen博士的一项研究,发表在《新英格兰医学杂志》2005年6月显示,患者的子集anti-CD3治疗高β细胞群,大约有75%的不需要注射胰岛素来维持足够的血糖水平在18个月后诊断。虽然这听起来像是远离终生疾病的一个小窗口,但它可能意味着儿童在小学时患上糖尿病(他们基本上没有能力自我管理)和在青少年时期患上糖尿病之间的区别。不幸的是,这种疗法很少能治愈,几乎每个人在治疗2-4年后都需要注射胰岛素。然而,西尔万·尤(Sylvaine You)博士最近发表在《免疫学进展》(advances in Immunology)杂志上的一项研究表明,即使四年过去了,接受抗cd3抗体治疗的人的平均胰岛素剂量也只有匹配对照组的一半左右。

当然,情况并非完全乐观。首先,抗CD3干预的便利性令人不满意。这种疗法是以静脉输液的形式进行的,每天持续几小时,持续几天,尽管有希望最终缩短疗程。据报道,副作用是轻微和短暂的,包括流感样症状。然而,这种疗法相对较新,仅在几百名受试者中进行了测试。因此,使用抗CD3治疗可能存在严重的副作用或长期风险,这些副作用或风险尚未从数量有限的临床试验中挑出。

使反cd3成为现实

两种单独的抗CD3药物正在美国和欧洲进行后期临床试验。其中一种药物被称为otelixizumab,由一家名为Tolerx的生物技术公司开发,该公司与葛兰素史克公司合作。另一种抗CD3药物替利珠单抗是由生物技术公司MacroGenics及其合作伙伴礼来公司开发的。奥利昔单抗和特比珠单抗的开发均由美国国立卫生研究院(NIH)和青少年糖尿病研究基金会(JDRF)提供。

抗cd3药物在2012年之前不太可能在美国获得批准,因为它们刚刚开始强制进行最后一轮临床测试(称为第三阶段测试)。与此同时,一些被诊断为1型糖尿病的人选择加入抗cd3治疗的临床试验,尽管这些药物的风险还不完全清楚。

Marinda Maxwell是一位参与抗CD3药物临床试验的人,她是两个孩子的母亲,在诊断时年龄为41岁。虽然晚发性1型糖尿病越来越普遍,许多医生也认为,在这个年龄被错误诊断为2型糖尿病的许多人实际上患有一种称为LADA(成人潜伏性自身免疫性糖尿病)的1型糖尿病,但这确实是一个不寻常的患1型糖尿病的年龄。对Marinda来说,决定参加抗CD3的临床试验是出于利他主义和私利。她在最近的一次采访中告诉我们:“我想帮助研究取得进展。”。“同时,我知道如果我能保持任何β细胞功能,我的糖尿病将更容易控制。”

在开始注射胰岛素10个月后,Marinda加入了抗cd3药物奥替利珠单抗的临床试验。在使用这种药物后,她的身体开始产生更多的胰岛素,而且治疗的副作用很小。“Sudafed(他们让我吃的)让我感觉比药还糟糕。”她对她的医疗主任开玩笑说。尽管她对自己的经历感到满意,但她强调,抗cd3并不是治疗1型糖尿病的灵丹妙药。“抗cd3并不是我治疗糖尿病的最终目标。它让我的糖尿病更容易控制,这很好,但它不是治愈。完全没有糖尿病的生活——这是我们的最终目标。”

抗cd3试验的缓慢纳入有可能推迟首批抗cd3药物的批准。这些试验特别难以完成,因为它们的限制性纳入标准:18岁以上、在选择入组前90天内被诊断为1型糖尿病的人。Marinda已经参与JDRF超过11年,并在2007年成为JDRF年度国际志愿者,她鼓励其他人效仿她的做法,参加抗cd3药物或其他治疗1型糖尿病的临床试验。她说:“我希望人们能够认识到所有临床试验的必要性,并寻找一种可能适用于他们的试验。”。“这是我们接近治愈的唯一途径!”

明天anti-cd3疗法

抗cd3治疗的潜在应用并不局限于新诊断的1型糖尿病。事实上,这种疗法最终可以用于治疗糖尿病患者常见的自身免疫性疾病,如甲状腺功能减退症和格雷夫斯病。

对于有自身抗体(攻击自身细胞的抗体)且未来患1型糖尿病风险较高的人来说,抗cd3疗法在预防1型糖尿病方面也很有用。如前所述,1型糖尿病确诊时,患者的大部分β细胞已经被破坏。一些专家认为,如果抗cd3在疾病早期使用(通常在1型糖尿病确诊之前),它会更有效,甚至可能完全预防1型糖尿病。一项使用抗cd3疗法的预防试验预计将于今年晚些时候在欧洲开始。

有一天,抗cd3疗法可能会治愈1型糖尿病。治疗1型糖尿病的一个潜在途径是移植新的β细胞来弥补失去的细胞,这一过程被称为胰岛移植。然而,胰岛移植面临的障碍之一是,破坏人体自身β细胞的相同过程可能会在移植细胞中重演。这就是抗cd3药物可能发挥作用的地方。这些药物可以用来代替一般的免疫抑制药物(用于保护移植细胞),理论上副作用更少,效果也更好。当然,胰岛移植仍有许多障碍(其中最突出的问题是如何培养或提取足够的细胞来治疗所有1型糖尿病患者)。此外,抗cd3还未被用于胰岛移植。

与此同时,一些1型糖尿病患者表示,抗cd3疗法最让他们兴奋的是,它可能会帮助未来确诊的朋友和家人。“我认为很高兴看到1型糖尿病可能的治疗的碎片,”diaTribe编辑Kelly Close说。“和许多已经患了几十年糖尿病的其他患者一样,我也特别高兴地知道,现在在确诊时存在比我以前更好的治疗方案——当然,比我几十年前确诊的所有患者存在更好的治疗方案。”

感谢宾夕法尼亚大学医学院的Anita Lyons对这篇文章的贡献。
编辑注:看到《审判观察》第12期有关参与抗CD3治疗临床试验的信息。

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